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HLAについての紹介

HLAとは?(概説)

血液型は、A型、B型、AB型、O型の4つに分類されることはみなさんご存じと思います。血液型によって性格を判断したり、運勢を占ったりと様々な場面でよく用いられています。この4つの分類は赤血球の表面についている抗原と呼ばれる標識のような物質の違いによって分類されています。この分類を利用して、輸血などが行われています。



ところで、血液中には赤血球だけでなく白血球も存在します。赤血球が私たちの体に酸素を運んでくれるのに対し、白血球は外敵を倒してくれる存在です。赤血球だけでなく同様に白血球にも表面に抗原があり、その抗原の種類に応じて分類がされています。いわば、『白血球の血液型』と呼ばれるものが存在し、ヒト白血球型抗原と呼ばれています。


元々、1950年代に白血球の抗原としてこの物質(ヒト白血球型抗原)は発見されましたが、その後の研究により白血球だけではなく赤血球を除くほぼすべての細胞にも存在することが分かり、現在では総じてHLA(Human Leukocyte Antigen)と呼ばれるようになってきました。このHLAが最近病気と関連があることがわかってきています。


HLAとは?(概説)

HLAはHLA-A,B,C, DRB1, DQB1, DPB1座等と呼ばれる遺伝子の複数のパーツから構成される抗原から作られます。一つ一つのパーツにつき、細かい種類が数十種類ずつあるので、全体の組み合わせは莫大な数となり、数万通りにも及びます。



お昼のドラマ等で骨髄移植の型が一致についての話を見ると思いますが、これはこのHLAの型が一致するかしないかという話をしています。完全に同じか、ある程度同じ型のHLAを移植しないと拒絶反応で移植した臓器が死んでしまいますので、この組み合わせは非常に重要です。HLAは1人につき2種類があり、お父さんとお母さんから1種類ずつ引き継ぐため、子供も2種類のHLAを持つことになります。


逆にいえば、子供のHLAは、お父さん・お母さんから1本ずつ受け継いだものが混ざった組み合わせなので、お父さん・お母さんのHLAと基本的に一致しません。兄弟間では4人に1人の割合で一致する可能性があります。



HLAはどうやって検査するの?

HLAは第6染色体の短腕にあることが分かっているので、現在は採血や唾液を検査することによって、簡単にその人がどんなHLAを持っているか知ることが出来ます。



近年HLAが人の免疫を制御する重要な分子として働いていることがわかってきていました。自他を認識する役割を担い、移植する際には植-被移植間でのHLA検査が行われるようになってきています。


HLAと薬の副作用との関連

〇痛風治療薬-アロプリノール(HLA-B*58:01と強い関連)


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〇てんかん治療薬-カルバマゼピン(HLA-A*31:01と強い関連)


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〇2型糖尿病薬(DPP-4阻害薬)(HLA-DQB1*03:01と強い関連)

①糖尿病とは?
糖尿病には、1型糖尿病と2型糖尿病の2種類があります。
1型糖尿病は、血糖値をコントロールするインスリンというホルモンを分泌する細胞が死んでしまう病気です。
2型糖尿病は、膵臓からのインスリンの分泌量が減ってしまう病気です。
加えて、インスリンに対する細胞の感受性が同時に低下します。
感受性とは、ホルモンが細胞にどれぐらい作用するかという値です。
どちらのタイプの糖尿病にしても、血糖値が上昇してしまうので様々な症状が現れてしまうことになります。





②2型糖尿病に対する新薬(DPP-4阻害薬)
2型糖尿病に対しては、グラクティブといったDPP-4阻害薬というお薬が近年開発されて目覚ましい成果を上げています。少し話が変わるのですが、インクレチンというホルモンがご飯を食べると小腸から放出されます。インクレチンはインスリンの分泌を促す効果があるのですが、DPP-4という酵素ですぐに分解されてしまいます。





このDPP-4という酵素を動かなくするDPP-4阻害薬を飲むことで、インクレチンの分解を止めて、インスリンがたくさん出るようにすることができます。




③DPP-4阻害薬による水疱性類天疱瘡とHLAの関係
ここまで、糖尿病とDPP-4阻害薬の話を簡単に説明させて頂きましたが、このDPP-4阻害薬を飲んだ人の中に水疱性類天疱瘡という病気が発症してしまう人がいることがわかってきました。水疱性類天疱瘡は皮膚や粘膜に水ぶくれや赤い発疹が突如出現してしまう病気です。詳しい研究の結果、DPP-4阻害薬を飲んで水疱性類天疱瘡(非炎症性)になった患者さん21人のうち、86%にあたる18人の方が、HLA-DQB1*03:01を持っていることがわかりました。1)




逆説的に考えれば、HLA-DQB1*03:01を持っていれば、DPP-4阻害薬を飲むと水疱性類天疱瘡になってしまう可能性が高いと考えられます。 HLA-DQB1*03:01を持っているかどうかは血液検査をすればわかりますので、予めこのHLAを持っていればDPP-4阻害薬を飲まずに他の2型糖尿病治療薬を選ぶことが可能になり、水疱性類天疱瘡の発症を少なくすることができます。

(参考文献)
1)Hideyuki Ujiie, Ken Muramatsu, Taisei Mushiroda, Takeshi Ozeki, Hideaki Miyoshi, Hiroaki Iwata, Akinobu Nakamura, Hiroshi Nomoto, Kyu Yong Cho, Norihiro Sato, Machiko Nishimura, Takamasa Ito, Kentaro Izumi, Wataru Nishie, Hiroshi Shimizu. HLA-DQB1*03:01 as a biomarker for genetic susceptibility to bullous pemphigoid induced by DPP-4 inhibitors. Journal of Investigative Dermatology, 2017; DOI: 10.1016/j.jid.2017.11.023


HLAと病気の関連

HLAはさまざまな疾患と関連があることがわかってきています。病気とHLAの関連がわかれば、HLAを調べれば事前に病気を防いだり、進行を遅らせたりすることができるのではないかということが期待されていて、現在非常に研究が進んでいます。





HLAと関連する代表的な疾患

〇強直性脊椎炎(HLA-B*27と強い関連)

HLA-B*27と強い関りがあるといわれています。

HLA-B*27と強直性脊椎炎の関連を調べた研究によると、
患者さん48人のうち40人もの人(約83.33%)がHLA-B*27を持っているのに対して、
健康な人は210人のうちわずか1人だけ(約0.48%)がHLA-B*27を持っていることが報告されました。1)
これは、HLA-B*27を持っていると約1045倍発症リスクが高くなることを意味しています。
ただし、HLA-B*27を持っていても必ず発症するわけではなく、持っている人のうち10%程度が発症するといわれています。


下記に、強直性脊椎炎の概要を簡単にまとめましたが、思い当たる症状のある人は専門医の受診をお勧めします。

強直性脊椎炎とは

関節に痛みが現れるのが関節リウマチですが、脊椎や骨盤に炎症が起きるのが強直性脊椎炎です。
症状としては、腰やお尻から痛みが始まり、次第に痛みが首や胸、手足の大きな関節に広がっていきます。
男女比は約3:1とされ男性に多いと言われています。40歳以下で発症することが多いです。
腰や背中の痛みは、45歳以下からゆっくりと始まり、急激に痛みが出る場合もあります。
この病気による痛みは、安静にしてもよくならず動くと改善しますが、これは強直性脊椎炎の特徴的な症状であるとされています。
初期に、痛みが強いときと弱いときで波があるのも特徴の一つとされています。
股、膝、足、かかとなどにも関節の痛みが発症する時や経過時に同時に起きることがあります。体がだるくなったり、疲れやすくなったり、体重が減ったり、熱が出たりすることもあります。
3割ぐらいの患者さんで、眼の痛みや充血が起きるぶどう膜炎(虹彩炎)とよばれる症状が出ます。

治療法としては、運動療法が治療の基本とされています。関節や背骨の動きが制限されてくるので毎日運動量を決めて体操などを積極的に行います。加えて、非ステロイド性抗炎症薬を用いることにより、痛みをとります。
近年、TNF阻害薬であるインフリキシマブ(レミケード®)とアダリムマブ(ヒュミラ®)の適応が承認されました。
これらの薬により多くの患者さんに、痛みやこわばりなどの症状の改善がみられるようになりました。

(参考文献)
1) Yamaguchi A, etal.Association of HLA-B39 with HLA-B27-negative ankylosing spondylitis and pauciarticular juvenile rheumatoid arthritis in Japanese patients. Evidence for a role of the peptide-anchoring B pocket.Arthritis Rheum. 1995 Nov;38(11):1672-7.  (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7488289)
2) 難病情報センター 強直性脊椎炎(指定難病271):http://www.nanbyou.or.jp/entry/4847





〇ナルコレプシー - 居眠り病
(
HLA-DQB1*0602、HLA-DQA1*0102、HLA-DRB1*15と強い関連)

ナルコレプシーとHLA-DQB1*0602、HLA-DQA1*0102、HLA-DRB1*15とのかかわりが指摘されています。
この関連を調べた研究によると、

患者さん210人のうち121人もの人(約57.6%)がHLA-DQB1*0602を持っているのに対して、
健康な人は1396人のうち90人 (約6.45%)がHLA-DQB1*0602を持っていることが報告されました。1)
これは、HLA-DQB1*0602を持っていると約19.7倍発症リスクが高くなることを意味しています。

また、患者さん210人のうち130人もの人(約61.9%)がHLA-DQA1*0102を持っているのに対して、
健康な人は1396人のうち199人 (約14.3%)がHLA-DQA1*0102を持っていることが報告されました。1)
これは、HLA-DQA1*0102を持っていると約9.77倍発症リスクが高くなることを意味しています。

加えて、患者さん210人のうち126人もの人(約60.0%)がHLA-DRB1*15を持っているのに対して、
健康な人は1396人のうち261人 (約18.7%)がHLA-DRB1*15を持っていることが報告されました。1)
これは、HLA-DRB1*15を持っていると約6.52倍発症リスクが高くなることを意味しています。


下記に、ナルコレプシーの概要を簡単にまとめましたが、思い当たる症状のある人は専門医の受診をお勧めします。

ナルコレプシーとは

ナルコレプシーは日本では居眠り病ともいわれています。
日中寝るはずでない時間帯に急に寝てしまうのが特徴とされています。
発症は、10歳~20歳前半に発症することが多く、特に14~16歳がピークであるといわれています。
40歳以降の発症は稀であるようです。日本人では600人に1人程度発症するとされています。

以下4種類がナルコレプシーの代表的な症状と言われています。

睡眠発作:日中普段は起きているはずの時間に、突如強い眠気に襲われます。 

情動脱力発作:激しい喜怒哀楽などを感じた時、全身の力が抜けてしまいます。

入眠時幻覚:寝る際に現実感の強い幻覚を見ます。

睡眠麻痺:寝ているときに俗にいう金縛りのような状態になります。


各症状の程度の強さは、人により変わりますが、概してナルコレプシーを発症すると居眠りの為、仕事中のミスや交通事故、労働災害のリスクが高くなり、日常生活に多大な影響を及ぼします。

治療法としては、症状に対して投与する薬が変わるので個別に対応します。
例えば、仮眠症(日中寝すぎてしまう症状)に対する治療としては、発症年齢が低い慢性疾患ですので、成長に影響を与えないように最小限の治療を行うようにします。お薬としては、モダフィニルやメチルフェニデート、ペモリンといった中枢神経を刺激するお薬を投与します。加えて、根本的に生活習慣の見直しを行い、規則正しい生活や昼寝などもかなり効果的であるようです。カフェインを摂取するのもよいとされています。

(参考文献)
1)Mignot E., Lin L., Rogers W. et al. (2001). Complex HLA-DR and -DQ Interactions Confer Risk of Narcolepsy- Cataplexy in Three Ethnic Groups. AM J Hum Genet. 68(3): 686-99.
(https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0002929707631085)
2)ナルコレプシーの診断・治療ガイドライン項目:http://www.jssr.jp/data/pdf/narcolepsy.pdf





〇ベーチェット病(HLA-B*51と強い関連)

ベーチェット病とHLA-B*51とのかかわりが指摘されています。

この関連を調べた研究によると、患者さん180人のうち111人もの人(約61.67%)がHLA-B*51を持っているのに対して、
健康な人は170人のうち27人 (約15.88%)がHLA-B*51を持っていることが報告されました。1)
これは、HLA-B*51を持っていると約8.5倍発症リスクが高くなることを意味しています。


下記に、ベーチェット病の概要を簡単にまとめましたが、思い当たる症状のある人は専門医の受診をお勧めします。

ベーチェット病とは

ベーチェット病は、全身に慢性的な炎症が起きる病気で、男女かかわらず発症します。男性のほうが重症化するケースが多いのが特徴で、発症年齢は男女ともに20~40歳に多く、30歳代前半がピークと言われています。
以下の4種類がベーチェット病の典型症状と言われています。

口腔粘膜のアフタ性潰瘍:口の中に円形状に潰瘍ができます。これは、ベーチェット病の患者さんほとんどに見られます。

外陰部潰瘍:性器に痛みを伴う潰瘍ができます。

皮膚症状:太ももの前側や腕の肘より先の部分に皮疹が浮かびます。

眼症状:ベーチェット病で最も重要な症状です。ほとんど両目が侵され、前眼部病変として、虹彩毛様体炎が起こり、目に激しい痛みが現れ、充血、羞明(強い光を受けたときに、眼に違和感や痛みを感じます)、瞳孔不整(瞳孔が不規則で整わなくなります)が起きます。後眼部病変として、網膜絡膜炎を起こすと視力が下がってしまい、しばしば失明してしまうこともあります。


副症状としては、関節炎や腹痛、下痢、神経症状、睾丸部の圧痛と膨張などがあります。

治療法としては、全身に症状が現れるタイプの病気であるので、一つの薬で全身のすべてが直せるというお薬は現在のところありません。
患者さんごとに上に記載した4つの症状と副症状の重い・軽いが変わるため、患者さんごとに治療を最適なものを選びます。
例えば、眼に現れる症状の場合、副腎皮質ステロイド点眼薬と散瞳薬を用います。
加えて、2007年からインフリキシマブというお薬が難治性の眼の病気に対して保険適用となり、著しい効果を示しています。

(参考文献)
1) Ito Y,et al. Four-digit allele genotyping of the HLA-A and HLA-B genes in Japanese patients with Behcet's disease by a PCR-SSOP-Luminex method. Tissue Antigens. 2006 May;67(5):390-4. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16671946)
2)難病情報センター ベーチェット病(指定難病56):http://www.nanbyou.or.jp/entry/187
3)厚生労働省科学研究費補助金 ベーチェット病に関する調査研究 事務局- ベーチェット研究所:
http://www-user.yokohama-cu.ac.jp/~behcet/index.html
4)「ベーチェット病眼病変診療ガイドライン」





〇小児発症重症筋無力症(HLA-A*33、B*44と強い関連)

0~2歳に発症する場合の小児発症重症筋無力症とHLA-B*44、HLA-A*33とのかかわりが指摘されています。

この関連を調べた研究によると、
0~2歳の患者さん43人のうち22人もの人(約51.1%)がHLA-B*44を持っているのに対して、
健康な人は220人のうち28人 (約12.7%)がHLA-B*44を持っていることが報告されました。1)
これは、HLA-B*44を持っていると約7.18倍発症リスクが高くなることを意味しています。

加えて、0~2歳の患者さん43人のうち22人もの人(約51.1%)がHLA-A*33を持っているのに対して、
健康な人は220人のうち36人 (約16.4%)がHLA- A*33を持っていることが報告されました。1)
これは、HLA-A*33を持っていると約5.35倍発症リスクが高くなることを意味しています。


下記に、小児発症重症筋無力症の概要を簡単にまとめましたが、思い当たる症状のある人は専門医の受診をお勧めします。

小児発症重症筋無力症とは

小児重症筋無力症は、眼瞼下垂(上のまぶたが正常より下がってしまって前が見づらくなります)や眼球運動障害(物が二重に見える複視症状が起きます)が起きたり、手足の筋力が下がってしまったりする病気です。しばしば、嚥下障害(物が呑みこみにくくなります)や構音障害(発音正しくできなくなります)が起きます。症状は、眼周囲に問題が起きる眼筋型と全身に問題が起きる全身型の2通りに分かれます。

基本的に、病状は通常の重症筋無力症と変わりませんが、5歳未満に発症することが多いと言われています。
大人になってから発症する重症筋無力症と比べると、眼の周辺に障害が起きることが多いです。
(5歳~10歳未満でも発症しないわけではありませんが、5歳未満よりは低いと調査結果が出ています。)
男女比は3歳未満では女の子に多い(70%)と言われています。

自己免疫疾患の中では、比較的原因がはっきりしている病気です。筋肉は、体内でアセチルコリンという物質が作られて、筋肉にある受容体にアセチルコリンがはまることによって動くようになっています。ところが、重症筋無力症の患者さんの場合は、受容体に体内で生成される抗体が反応して引っ付いてしまってアセチルコリンがうまくはまらないようになってしまいます。

※抗体は私たちの免疫システムで使われる物質で、通常は自分の体の中の構造物には反応しないようになっていますが、自己免疫疾患の患者さんは反応してしまうケースがあります。

診断方法としては、血液を採取してアセチルコリンの受容体に対する抗体量を調べたり、誘発筋電図という筋肉に電気的な刺激を与えて反応を見たりする方法で診断します。もし、重症筋無力症を発症している場合、アセチルコリンの受容体に対する抗体価が上がっています。ただし、子供の場合抗体が上がらない場合が多いので、加えて、誘発筋電図という筋肉の反応を見る検査で、筋肉の動きに異常が無いかを確認します。

治療法としては、眼筋型の場合、コリンエステラーゼ阻害薬というお薬か、ステロイド薬を用います。コリンエステラーゼ阻害薬は、筋肉を動かすのに使い終わった後のアセチルコリンを分解する酵素を止めてしまうお薬で、筋肉に作用するアセチルコリンの量を相対的に上げることで筋力を上げる作用があります。全身型の場合にも、ステロイドが主に使用されます。

(参考文献)
1)Matsuki K, Juji T, Tokunaga K, et al. HLA antigens in Japanese patients with myasthenia gravis. J Clin ivest.1990;86:392-399 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC296740/)
2)小児発症MG: https://www.neurology-jp.org/guidelinem/pdf/mg_04.pdf
3)難病指定センター 重症筋無力症(指定難病11): http://www.nanbyou.or.jp/entry/272











文責:上田真由美・井上ちから
本HPの記載にもし誤りがあればご指摘願えると幸いです。よろしくお願い致します。
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